Важная информация о безопасности

• Атезолизумаб может вызвать иммуноопосредованный пневмонит. Заболеваемость пневмонитом выше у пациентов, которые ранее подвергались лучевой терапии грудной клетки.
• Иммуноопосредованный пневмонит возник у 3% (83/2616) пациентов, получавших монотерапию Атезолизумабом, включая смертельные случаи (<0,1%), пневмонит 4 степени (0,2%), 3 степени (0,8%) и 2 степени (1,1%). Пневмонит привел к постоянному прекращению приема Атезолизумаба у 0,5% пациентов и к приостановлению приема Атезолизумаба у 1,5% пациентов.
• Системные кортикостероиды требовались в 55% (46/83) случаев пациентов с пневмонитом. Пневмонит разрешился у 69% из 83 пациентов. Из 39 пациентов, у которых прием Атезолизумаба был приостановлен из-за пневмонита, 25 возобновили прием препарата после улучшения симптомов; из них у 4% был рецидив пневмонита.

• Атезолизумаб может вызвать иммуноопосредованный колит. Колит может проявляться диареей, болью в животе и кровотечением в нижних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Сообщалось об инфицировании/реактивации цитомегаловируса (CMV) у пациентов с кортикостероидно-рефрактерным иммуноопосредованным колитом. В случаях колита, резистентного к кортикостероидам, рассмотрите возможность повторного инфекционного обследования для исключения альтернативных этиологий.
• Иммуноопосредованный колит возник у 1% (26/2616) пациентов, получавших монотерапию Атезолизумабом, включая побочные реакции 3 степени (0,5%) и 2 степени (0,3%). Колит привел к постоянному прекращению приема Атезолизумаба у 0,2% и приостановке приема Атезолизумаба у 0,5% пациентов. Системные кортикостероиды требовались у 50% (13/26) пациентов с колитом. Колит прошел у 73% из 26 пациентов. Из 12 пациентов, у которых прием Атезолизумаба был приостановлен из-за колита, 8 повторно начали терапию Атезолизумабом после улучшения симптомов; из них 25% имели рецидив колита.

• Атезолизумаб может вызывать иммуноопосредованный гепатит. Иммуноопосредованный гепатит возник у 1,8% (48/2616) пациентов, получавших монотерапию Атезолизумабом, включая смертельные (<0,1%), 4-й степени (0,2%), 3-й степени (0,5%) и 2-й степени (0,5%) побочные реакции. Гепатит привел к постоянному прекращению приема Атезолизумаб у 0,2% и приостановке приема Атезолизумаба у 0,2% пациентов. Системные кортикостероиды требовались у 25% (12/48) пациентов с гепатитом. Гепатит прошел у 50% из 48 пациентов. Из 6 пациентов, у которых прием Атезолизумаба был приостановлен из-за гепатита, 4 возобновили лечение Атезолизумабом после улучшения симптомов; ни у кого из них не было рецидива гепатита.

Надпочечниковая недостаточность

• Атезолизумаб может вызвать первичную или вторичную надпочечниковую недостаточность. При недостаточности надпочечников 2 степени или выше начните симптоматическое лечение, включая гормональную заместительную терапию по клиническим показаниям.
• Недостаточность надпочечников возникла у 0,4% (11/2616) пациентов, получавших монотерапию Атезолизумабом, включая побочные реакции 3-й степени (<0,1%) и 2-й степени (0,2%). Надпочечниковая недостаточность привела к постоянному прекращению приема Атезолизумаба у 1 пациента и к приостановлению приема Атезолизумаба у 1 пациента. Системные кортикостероиды требовались у 82% (9/11) пациентов с надпочечниковой недостаточностью; из них 3 пациента оставались на системных кортикостероидах. Одиночный пациент, у которого прием Атезолизумаба был приостановлен из-за надпочечниковой недостаточности, не вернулся к приему Атезолизумаба.

Гипофизит

• Атезолизумаб может вызывать иммуноопосредованный гипофизит. Гипофизит может проявляться острыми симптомами, связанными с масс-эффектом, такими как головная боль, светобоязнь или дефекты полей зрения. Гипофизит может привести к гипопитуитаризму. Начните гормональную заместительную терапию по клиническим показаниям.
• Гипофизит наблюдался у <0,1% (2 из 2616) пациентов, получавших монотерапию Атезолизумабом, включая неблагоприятные реакции 2 степени (1 пациент, <0,1%). Гипофизит привел к постоянному прекращению применения Атезолизумаба у 1 пациента, и ни один пациент не нуждался в приостановлении лечения Атезолизумабом. Системные кортикостероиды потребовались у 50% (1 из 2) пациентов с гипофизитом. Гипофизит не разрешился у этих 2 пациентов.

Заболевания щитовидной железы

• Атезолизумаб может вызывать иммуноопосредованные заболевания щитовидной железы. Тиреоидит может протекать с эндокринопатией или без нее. Гипотиреоз может следовать за гипертиреозом. Начните гормональную заместительную терапию при гипотиреозе или медицинское лечение гипертиреоза в зависимости от клинических показаний.
• Тиреоидит возник у 0,2% (4/2616) пациентов, получавших монотерапию Атезолизумабом, включая побочные реакции 2-й степени (<0,1%). Тиреоидит не привел к постоянному прекращению приема Атезолизумаба ни у одного из пациентов, но привел к приостановлению приема Атезолизумаба у 1 пациента. У 75% (3/4) пациентов с тиреоидитом требовалась заместительная гормональная терапия. Системные кортикостероиды требовались у 25% (1/4) пациентов с тиреоидитом. Тиреоидит разрешился у 50% пациентов. Одиночный пациент, у которого прием Атезолизумаба был приостановлен из-за тиреоидита, возобновил терапию Атезолизумабом; у этого пациента не было рецидива тиреоидита.
• Гипертиреоз возник у 0,8% (21/2616) пациентов, получающих монотерапию Атезолизумабом, включая побочные реакции 2-й степени (0,4%). Гипертиреоз не привел к постоянному прекращению приема Атезолизумаб ни у одного из этих пациентов, но привел к приостановлению приема Атезолизумаба у 0,1% пациентов. Антитиреоидная терапия требовалась у 29% (6/21) пациентов с гипертиреозом. Из этих 6 пациентов большинство остались на антитиреоидной терапии. Из 3 пациентов, у которых прием Атезолизумаба был приостановлен из-за гипертиреоза, 1 пациент повторно начал терапию Атезолизумабом; у этого пациента не было рецидива гипертиреоза.
• Гипотиреоз возник у 4,9% (128/2616) пациентов, получающих монотерапию Атезолизумабом, включая побочные реакции 3-й степени (0,2%) и 2-й степени (3,4%). Гипотиреоз не привел к постоянному прекращению приема Атезолизумаб ни у одного из этих пациентов, но привел к приостановлению приема Атезолизумаба у 0,6% пациентов. Заместительная гормональная терапия требовалась у 81% (104/128) пациентов с гипотиреозом. Большинство пациентов с гипотиреозом продолжало получать гормональную заместительную терапию. Из 17 пациентов, у которых лечение Атезолизумабом было приостановлено из-за гипотиреоза, 8 возобновили прием Атезолизумаба после улучшения симптомов.
• Гипотиреоз возник у 11% (277/2421) пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) и мелкоклеточным раком лёгкого (МКРЛ), получавших Атезолизумаб в сочетании с химиотерапией на основе платины, включая ПР 4 степени (<0,1%), 3 степени (0,3%) и 2 степени (5,7%). Гипотиреоз привел к постоянному прекращению приема Атезолизумаба у 0,1% и приостановке приема Атезолизумаба у 1,6% пациентов. Заместительная гормональная терапия потребовалась у 71% (198/277) пациентов с гипотиреозом. Большинство пациентов с гипотиреозом продолжало получать гормональную заместительную терапию. Из 39 пациентов, у которых лечение Атезолизумабом было приостановлено из-за гипотиреоза, 9 возобновили прием Атезолизумаба после улучшения симптомов.

Сахарный диабет 1 типа, который может проявляться диабетическим кетоацидозом

• Наблюдайте за пациентами на предмет гипергликемии или других признаков и симптомов диабета. Начинайте лечение инсулином по клиническим показаниям.
• Сахарный диабет 1 типа возник у 0,3% (7/2616) пациентов, получавших монотерапию Атезолизумабом, включая побочные реакции 3-й степени (0,2%) и 2-й степени (<0,1%). Сахарный диабет 1 типа привел к постоянному прекращению приема Атезолизумаба у 1 пациента и приостановке приема у 2 пациентов. Лечение инсулином потребовалось для всех пациентов с подтвержденным диабетом 1 типа, и инсулинотерапия продолжалась в течение длительного времени. Из 2 пациентов, у которых лечение Атезолизумабом было приостановлено из-за диабета 1 типа, оба возобновили терапию Атезолизумабом.

• Атезолизумаб может вызвать иммуноопосредованный нефрит.
• Иммуноопосредованный нефрит с почечной дисфункцией наблюдался у менее чем 0,1% (1/2616) пациентов, получавших монотерапию Атезолизумабом, и эта неблагоприятная реакция относилась к 3-й степени (<0,1%). Нефрит привел к постоянной отмене Атезолизумаба у этого пациента. Этот пациент требовал системной кортикостероидной терапии. Нефрит у этого пациента не разрешился.

• Атезолизумаб может вызывать иммунологически опосредованные кожные высыпания или дерматит. При применении антител, блокирующих PD-1/PD-L1, были зарегистрированы случаи эксфолиативного дерматита, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), DRESS-синдром (сыпь на фоне приема лекарств с эозинофилией и системными симптомами) и токсический эпидермальный некролиз (TEN). Для лечения легких и умеренных неэксфолиативных высыпаний могут быть достаточны местные эмоленты и/или кортикостероиды.
• Иммунологически опосредованные дерматологические нежелательные реакции возникли у 0,6% (15/2616) пациентов, получавших Атезолизумаб в монотерапии, включая нежелательные реакции 3-й степени тяжести (<0,1%) и 2-й степени тяжести (0,2%). Дерматологические нежелательные реакции привели к окончательному прекращению приема Атезолизумаба у 0,1% пациентов и к временному приостановлению лечения у 0,2% пациентов. Системные кортикостероиды потребовались у 20% (3/15) пациентов с дерматологическими нежелательными реакциями. Дерматологические нежелательные реакции разрешились у 87% из этих 15 пациентов. Ни один из 4 пациентов, у которых Атезолизумаб был временно прекращен из-за иммунологически опосредованных дерматологических нежелательных реакций, не возобновил лечение Атезолизумабом.

• Следующие клинически значимые иммунологически опосредованные нежелательные реакции были зарегистрированы с частотой менее 1% (если не указано иначе) у пациентов, получавших Атезолизумаб, или были описаны при применении других антител, блокирующих PD-1/PD-L1:
• Сердечно-сосудистая система: миокардит, перикардит, васкулит.
• Нервная система: менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастения (включая обострение), синдром Гийена-Барре, парез нервов, аутоиммунная нейропатия.
• Органы зрения: увеит, ирит и другие воспалительные поражения глаз. В некоторых случаях могут быть ассоциированы с отслойкой сетчатки. Могут возникать различные степени нарушения зрения, включая слепоту. Если увеит сочетается с другими иммунологически опосредованными нежелательными реакциями, следует рассмотреть возможность синдрома Фогта-Коянаги-Харады, который может потребовать лечения системными стероидами для снижения риска необратимой потери зрения.
• Желудочно-кишечный тракт: панкреатит, включая повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, гастрит, дуоденит.
• Опорно-двигательная система и соединительная ткань: миозит/полимиозит, рабдомиолиз и связанные с ним осложнения, включая почечную недостаточность, артрит, ревматическую полимиалгию.
• Эндокринная система: гипопаратиреоз.
• Другие (гематологические/иммунные нарушения): гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системного воспалительного ответа, гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи), саркоидоз, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, отторжение пересаженного солидного органа, отторжение других трансплантатов (включая пересадку роговицы).

• Атезолизумаб может вызывать тяжелые или угрожающие жизни реакции, связанные с инфузией. Следует мониторировать признаки и симптомы таких реакций. В зависимости от их тяжести необходимо прерывать инфузию, замедлять её скорость или навсегда прекратить введение Атезолизумаба. При реакциях, связанных с инфузией, степени 1 или 2 рекомендуется рассмотреть возможность применения премедикации перед последующими дозами.
• Реакции, связанные с инфузией, наблюдались у 1,3% пациентов, получавших Атезолизумаб в качестве монотерапии, включая реакции степени 3 (0,2%).
• Частота и тяжесть инфузионных реакций были аналогичны при применении Атезолизумаба как в качестве монопрепарата, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с немелкоклеточным (НМРЛ) и мелкоклеточным раком лёгкого (МКРЛ), а также при использовании в рекомендованном диапазоне дозировок.

• Фатальные и другие серьезные осложнения могут возникать у пациентов, которые получают аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) до или после лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1.
• К осложнениям, связанным с трансплантацией, относятся сверхострая и острая реакция «трансплантат против хозяина» (GVHD), хроническая GVHD, венокклюзивная болезнь печени (VOD) после трансплантации при сниженной интенсивности кондиционирования и фебрильный синдром, требующий назначения стероидов (без выявленной инфекционной причины).
• Эти осложнения могут возникать, несмотря на проведение промежуточной терапии между блокадой PD-1/PD-L1 и аллогенной ТГСК.
• Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет развития осложнений, связанных с трансплантацией, и немедленно вмешиваться при их возникновении. Следует тщательно оценить соотношение пользы и риска при лечении ингибиторами PD-1/PD-L1 до или после аллогенной ТГСК.

• С учетом механизма действия Атезолизумаба, он может нанести вред плоду при применении у беременных женщин. Данных о применении Атезолизумаба у беременных женщин нет. Исследования на животных показали, что блокада пути PD-L1/PD-1 может привести к повышенному риску иммунологически обусловленного отторжения развивающегося плода, что может вызвать его гибель.
• Перед началом терапии Атезолизумабом следует проверить наличие беременности у женщин репродуктивного возраста. Следует информировать женщин репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода и необходимости использования эффективной контрацепции во время лечения Атезолизумабом и в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы.

Кормящие матери

• Нет информации о наличии Атезолизумаба в грудном молоке, влиянии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Поскольку человеческий IgG выделяется в грудное молоко, потенциальное всасывание и вред для ребенка неизвестны. 
• Из-за потенциальной серьезной неблагоприятной реакции у грудных детей от Атезолизумаба рекомендуется информировать женщин о том, чтобы они не кормили грудью во время приема Атезолизумаба и как минимум в течение 5 месяцев после последней дозы.

Фертильность

• На основе исследований на животных Атезолизумаб может ухудшать фертильность у женщин репродуктивного возраста, получающих лечение.